Батько Сема був власником крамнички. Однак коштів на прожиття не вистачало, тому сім'я часто переїжджала з місця на місце в пошуках кращих заробітків.

Дитинство письменника пройшло у невеличкому містечку Ганнібал, що на березі Міссісіпі. Пізніше у «Пригодах Тома Сойєра» (1876) він спробував відтворити проведені у цьому містечку роки (1839-1857).

З великою теплотою згадував Марк Твен матір: «У неї було тендітне маленьке тіло, але велике серце таке велике, що і чуже горе, і чужі радощі знаходили в ньому відгук і притулок...

Протягом усього свого життя вона не вміла цікавитися наполовину чим-небудь чи ким-небудь, не вміла обмежувати себе І залишатися байдужою до справ інших чи чужих людей... Я впевнений, що ця риса характеру моєї матері допомогла їй до жити майже до дев'яноста років».

Рано втративши батька, дванадцятирічний хлопчик був зму­шений заробляти собі на хліб. Його забрали зі школи і віддали учнем у друкарню міської газети «Кур'єр», де йому видавали «одяг, харчі і нічого готівкою».

У пошуках кращих заробітків Сем чимало мандрував, змінював професії. Де тільки не довелося жити письменникові: на півночі країни і в південних штатах, у Нью-Йорку і в Сан-Франциско... Чимало часу провів за межами США. Працював він і лоцманом на одному з найбільших пароплавів, що курсу­вали по Міссісіпі.

У 1863 році вперше з'явився гумористичний допис Семюела Клеменса, підписаний псевдонімом «Марк Твен». А згодом під цим псевдонімом упродовж тривалого часу письменник перехо­див з однієї газети до іншої, працюючи репортером, кореспон­дентом тощо.

  Успіх до Марка Твена прийшов з книгою оповідань «Знаменита стрибуча жаба із Калавераса», яка згодом стала класикою американського гумору. 

    Крім оповідань та повістей Марк Твен зайнявся читанням лекцій, з якими об’їздив декілька штатів Америки.  

Услід за «Пригодами Тома Сойєра», яку Марк Твен вважав «гімном дитинству у прозі», він опублікував другу книжку для дітей «Принц і злидар» (1882). Читав її автор своїм донь­кам восьмирічній Сузі та шестилітній Кларі. Спостерігаючи за реакцією дівчат, він переконався, що його твір не лише відповідає сприйманню дітей такого віку, а й впливає на розви­ток свідомості та уяви.

Виділяють і третю повість про дитинство, написану Марком Твеном — «Пригоди Гекльберрі Фінна» (1885), на створення якої письменник витратив майже десять років і яка мала стати продовженням повісті про Тома Сойєра.

Відтоді ці повісті красуються на книжкових полицях, а на високому скелястому березі річки Міссурі стоїть пам'ятник То­му Сойєру і Гекльберрі Фінну двом підліткам, літературним героям (що буває нечасто), яких створила уява письменника.

Марк Твен написав дуже багато книг різних жанрів і різної літературної вартості. Починав він із газетних фейлетонів з відчайдушним гумором, потім писав нари­си, подорожні нотатки, завжди повні жартів і тонкої спостережливості, а також дошкульні памфлети. Чита­ють сьогодні й «Янкі з Коннектикута при дворі короля Артура». Марк Твен вважав найціннішим своїм твором біографію Жанни д'Арк. Писав він філософську прозу, є в нього фантастична повість і філософські трактати.

Літературні успіхи, світова слава принесли письменникові багатство й благопо­луччя. Він був одружений з дочкою заможного підприємця, мав двох дочок, подо­рожував по світу. А потім було банкрутство, борги і друга подорож навколо світу вже немолодого письменника. В серпні 1896 р. Твен знаходився в Англії, коли прийшла страшна звістка про смерть старшої доньки. Він як раз писав нову книгу «По екватору».

У 1904 році померла вірна дружина Олівія, з якою Твен прожив 34 роки. 

У 1909 році письменника спіткала ще одна втрата – раптово померла від епілепсії друга донька. Марк Твен пережив свою доньку на чотири місяці.

Якось Марк Твен зауважив: «Мої книги – вода; книги видатних геніїв – вино. Воду пє кожний». Можна добавити, що вода у цього письменника була джерельною і кристально чистою.